| 結(jié)核病化療的原則是什么 現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的核心，是發(fā)現(xiàn)和治愈涂片陽(yáng)性的肺結(jié)核病人，特別是初治痰涂片陽(yáng)性病人，對(duì)這類病人提供標(biāo)準(zhǔn)的短程化療，至少在強(qiáng)化期實(shí)施醫(yī)務(wù)人員直接面視下督導(dǎo)化療。從臨床角度上講，肺結(jié)核的治療目的在于控制痰菌、促使病灶愈合、消除癥狀和防止復(fù)發(fā)。從公共衛(wèi)生措施方面講合理化療是迅速控制傳染源，特別是初治排菌病人以減少排菌或使痰菌長(zhǎng)期轉(zhuǎn)陰，切斷傳播途徑，最終控制結(jié)核病流行。而化療成敗的關(guān)鍵是加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病人的管理。 早在20世紀(jì)70年代，我國(guó)就提出了結(jié)核病化療早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程用藥和治療原則，這些治療原則至今仍然行之有效。 早期：肺結(jié)核早期，肺泡內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和滲出，肺泡壁充血，病灶內(nèi)血液供應(yīng)好，有利于藥物的滲透、分布，同時(shí)有效地殺滅結(jié)核桿菌，所以應(yīng)盡可能早地發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核病人。 聯(lián)合：利用多種抗結(jié)核藥物的交叉殺菌作用，提高殺菌、滅菌能力，防止產(chǎn)生耐藥性。 適量：過(guò)量的抗結(jié)核藥物，會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，應(yīng)根據(jù)病人的年齡、體重、參照抗結(jié)核藥物的劑量表，給予適當(dāng)?shù)闹委熕幜俊? 規(guī)律：有研究表明，100%堅(jiān)持規(guī)律用藥的人，治療成功可達(dá)96%，而堅(jiān)持用藥在90%，治療成功率則下降到40%。規(guī)律用藥不僅直接影響近期治療效果，還影響病人治愈后的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，而且往往產(chǎn)生耐藥性，給治療帶來(lái)更大的困難。按照化療方案，規(guī)律投藥可保持相對(duì)穩(wěn)定的血濃度，以達(dá)到殺滅結(jié)核桿菌的作用。不規(guī)律用藥，時(shí)服時(shí)斷，導(dǎo)致血濃度高低不一，在低濃度下達(dá)不到殺菌和抑菌的作用，反而會(huì)誘發(fā)細(xì)菌的耐藥性。為此，必須教育病人按時(shí)規(guī)律地服藥。 全程：病人應(yīng)用抗結(jié)核藥物后，許多癥狀可在短期內(nèi)消失，2個(gè)月左右大部分敏感菌已被殺滅，但此時(shí)部分非敏感菌及細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌可能依然存活，只有堅(jiān)持用藥才能最終殺滅非敏感菌和細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌，達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的。所以必須教育病人堅(jiān)持完成全療程治療。 采取以上用藥原則，有助于達(dá)到高治愈率、低復(fù)發(fā)率和低失敗率的目的。 常用抗結(jié)核藥物有哪些 目前WHO將抗結(jié)核藥物分為一線和二線兩大類。一線抗結(jié)核藥物有：異煙肼、鏈毒素、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。二線抗結(jié)核藥物有：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺（丙硫異煙胺）和對(duì)氨基水楊酸。 （1）異煙肼：對(duì)生長(zhǎng)繁殖期細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌呈殺菌作用，而對(duì)靜止期細(xì)菌的作用較弱。異煙肼有滲入組織細(xì)胞的特點(diǎn)，能滲人干酪樣物質(zhì)、淋巴結(jié)等病變組織。療效與其在組織中的高峰濃度有關(guān)，與持續(xù)時(shí)間關(guān)系較小，且有延續(xù)抑菌作用。用于各型結(jié)核病，如肺、腎、腸、骨、淋巴結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、腹膜炎及心包炎等。結(jié)核桿菌對(duì)本藥易產(chǎn)生抗藥性，和對(duì)氨基水楊酸與鏈霉素合用，能增強(qiáng)其抗菌作用及延緩耐藥性的產(chǎn)生。本藥與利福平合用可加重肝臟不良反應(yīng)。不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：一般劑量較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，大劑量可出現(xiàn)以下一些不良反應(yīng)：①周圍神經(jīng)炎如四肢麻木、感覺(jué)異常、輕癱等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭暈、失眠、記憶力減退、肌震顫、中毒性精神病。③暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高。有黃疸及嚴(yán)重肝病者慎用，有精神病者慎用。 （2）鏈霉素：鏈霉素是最早應(yīng)用的抗結(jié)核藥物，對(duì)細(xì)胞外的代謝活躍的結(jié)核桿菌具有殺菌作用，其活性僅次于異煙肼和利福平。對(duì)組織細(xì)胞穿透力弱，對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝低下的細(xì)菌作用弱，亦不易透入纖維化、干酪化病灶及厚壁空洞。用于浸潤(rùn)性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等的治療。與異煙肼、對(duì)氨基水楊酸合用可延緩抗藥性和增強(qiáng)療效。 不良反應(yīng)：可有頭暈，頭痛，乏力，口唇周圍麻木感。過(guò)敏反應(yīng)有皮疹、藥物熱，亦可有過(guò)敏性休克。嚴(yán)重者有第八對(duì)腦神經(jīng)損害。有肝腎功能不全的病人應(yīng)注意檢測(cè)該藥血濃度，小兒及孕婦慎用。 （3）利福平：又名甲哌力福霉素，是半合成的強(qiáng)效廣譜抗生素。和異煙肼一樣，屬于高效殺菌劑，能殺滅細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌，并對(duì)代謝活躍、代謝低下的細(xì)菌都同樣具有殺滅作用，且其抗菌作用也不受組織酸堿度的影響。本藥可較快產(chǎn)生耐藥性，不宜單獨(dú)使用，但和其他抗結(jié)核藥物之間沒(méi)有交叉耐藥性，對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核桿菌仍有效。該藥和異煙肼、乙胺丁醇有協(xié)同作用，而且可延緩抗藥性產(chǎn)生。對(duì)氨基水楊酸妨礙本藥吸收，合用時(shí)必須間隔8小時(shí)。 不良反應(yīng)：①胃腸道癥狀，如厭食、惡心、腹痛、腹瀉。②過(guò)敏反應(yīng)。③肝功能改變?nèi)甾D(zhuǎn)氨酶升高、肝臟腫大、黃疸。④少尿、血尿、腎功能衰竭。動(dòng)物試驗(yàn)曾有致畸報(bào)道。 注意事項(xiàng)：利福平是一種半合成生物制劑，一般情況下，性質(zhì)比較穩(wěn)定，但容易受氧化酶作用而氧化，使其殺菌作用降低，健康人唾液和胃液均可使利福平氧化，使其效價(jià)降低。為了避免這種情況，在進(jìn)食前后均不宜服用，因進(jìn)食前后唾液和胃液均分泌旺盛，易將藥物氧化。再者，胃內(nèi)食物也影響藥物的吸收，食物中的某些蛋白質(zhì)，還可與利福平結(jié)合使其作用減弱。在一日中什么時(shí)間服用最好呢？在早飯前2小時(shí)服用最好，因?yàn)檫@時(shí)的唾液和胃液分泌為最低狀態(tài)，服藥后藥物很少被氧化，且藥物吸收迅速，短時(shí)間內(nèi)血內(nèi)藥物濃度可達(dá)到最高峰，提高藥物的療效。利福平不要與對(duì)氨基水楊酸和鎮(zhèn)靜劑一起合用，服用時(shí)要間隔8-12小時(shí)。服用利福平要禁酒，因酒精可加重利福平對(duì)肝臟損害；利福平有致畸作用，妊娠3個(gè)月內(nèi)禁止使用；利福平可致口服避孕藥失效，所以在服用利福平期間要采用其他方法避孕；服用利福平后病人尿的顏色發(fā)紅，鼻涕、眼淚也可發(fā)紅，這是利福平的代謝產(chǎn)物，屬正?，F(xiàn)象。 （4）吡嗪酰胺：在酸性環(huán)境作用優(yōu)佳，能殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌，是短程化療不可缺少的藥物。與異煙肼、鏈霉素合用可增強(qiáng)療效，但無(wú)交叉耐藥。 不良反應(yīng)：大劑量可引起肝損害、黃疽、中毒性肝炎、痛風(fēng)，偶見(jiàn)皮疹、藥熱、對(duì)光過(guò)敏等，常規(guī)劑量上述作用不易出現(xiàn)。 （5）乙胺丁醇：乙胺丁醇對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的結(jié)核桿菌有抑菌作用，對(duì)靜止期結(jié)核桿菌及其他菌無(wú)效?？菇Y(jié)核桿菌能力比異煙肼、鏈霉素弱，但比PAS強(qiáng)，單用時(shí)耐藥性產(chǎn)生較快，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性，合用可延緩耐藥性產(chǎn)生。與鏈霉素、異煙肼、利福平或乙硫異煙胺合用，療效較好，且較少產(chǎn)生耐藥性。 不良反應(yīng)：較少，胃腸道反應(yīng)輕，大多可以耐受。大劑量可致球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)視野縮小，中心盲點(diǎn)及綠視。偶致過(guò)敏反應(yīng)和肝功能損害。 （6）環(huán)丙沙星：環(huán)丙沙星通過(guò)抑制A亞單位的DNA旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶）起作用。對(duì)結(jié)核桿菌具有很好的抗菌活性。但該藥胃腸吸收差，生物利用度只有50％-70％，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于氧氟沙星。有研究證明，該藥在試管內(nèi)和RFP有拮抗作用，與茶堿類藥物同時(shí)使用時(shí)，易使后者在體內(nèi)蓄積。 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠、眩暈，少有過(guò)敏反應(yīng)、光敏感、肝功能損害和外周神經(jīng)炎等。妊娠和哺乳期禁用，腎功能不全者減量。 （7）氧氟沙星：其作用機(jī)制、殺菌作用、不良反應(yīng)等與環(huán)丙沙星相仿。該藥在巨噬細(xì)胞內(nèi)有較高的藥物濃度，具有與細(xì)胞外十分相近的MIC，在巨噬細(xì)胞中與吡嗪酰胺有協(xié)同作用，與其他抗結(jié)核藥物之間可能為相加作用。 （8）左氧氟沙星：是氧氟沙星的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8-128倍，其對(duì)結(jié)核桿菌的MIC0.25-0.5μg/ml，MBC0.5-1μg/ml，比氧氟沙星強(qiáng)1倍，巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高。其作用機(jī)制、殺菌作用、不良反應(yīng)等與環(huán)丙沙星相仿。 （9）卡那霉素：卡那霉素對(duì)鏈霉素、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸耐藥的結(jié)核桿菌仍有抑菌或殺菌作用，單用本藥易產(chǎn)生耐藥性。它和鏈霉素有單向交叉耐藥性，即耐鏈霉素的結(jié)核桿菌仍對(duì)卡那霉素敏感，而耐卡那霉素的結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素不敏感。該藥口服不易吸收，多用肌內(nèi)注射，每次肌內(nèi)注射0.5克，一日2次。療程2-3個(gè)月左右。兒童與老人劑量酌減。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：①卡那霉素主要毒性是對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)和腎臟的損害，可引起聽(tīng)力減退和耳聾，腎功能不全者忌用。②大量注入胸腔，可引起呼吸抑制。③少數(shù)病人用藥后可出現(xiàn)惡心、食欲不振，停藥后可自行消失。妊娠期禁用。 （10）丁胺卡那霉素：與卡那霉素同屬氨基糖苷類，其作用機(jī)制是通過(guò)破壞核糖體的功能而抑制蛋白質(zhì)合成，在酸性、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境其功能受到抑制。但其殺菌活性高，而毒副反應(yīng)稍低于卡那霉素。本藥采用肌肉注射時(shí)，疼痛較甚，是造成病人不規(guī)則用藥的因素之一。該藥還可引起電介質(zhì)紊亂，如低鉀，低鎂。 （11）卷曲霉素：卷曲霉素屬于環(huán)多肽類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于氨基糖苷類，但抗菌機(jī)制相似，屬殺菌劑。多肽的作用是抑制肽基-tRNA的轉(zhuǎn)移和蛋白質(zhì)合成。與氨基糖苷類沒(méi)有交叉耐藥性。單用易產(chǎn)生耐藥性，需與異煙肼和對(duì)氨基水楊酸等其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，可用于對(duì)第一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性的復(fù)治病人。 不良反應(yīng)：①不良反應(yīng)與鏈霉素同，可有短暫的蛋白尿，聽(tīng)力減退，停藥后可恢復(fù)。②過(guò)敏反應(yīng)，如嗜酸粒細(xì)胞增多癥、發(fā)熱、皮疹等。③可引起電介質(zhì)紊亂，如低鉀，低鎂，低鈣等。 （12）環(huán)絲氨酸：該藥為丙氨酸的類似物，為抑菌劑。其作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性阻滯促使丙氨酸和丙胺酰-丙氨酸結(jié)合為二肽（分枝桿菌細(xì)胞膜的基本成分）的酶。與其它抗結(jié)核藥物沒(méi)有交叉耐藥性。在RFP問(wèn)世以前，環(huán)絲氨酸是復(fù)治化療方案中的主要成分之一。 不良反應(yīng)：可引起神經(jīng)精神癥狀，視覺(jué)改變，皮疹，黃疸等。癲癇、抑郁、精神病等禁用。與丙硫異煙胺、異煙肼合用可增加神經(jīng)精神癥狀。 （13）丙硫異煙胺：是異煙肼的衍生物，具有抑制結(jié)核桿菌的作用，高濃度時(shí)具有殺菌作用，與異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺無(wú)交叉耐藥性，但與氨硫脲有交叉耐藥性。作用機(jī)制主要是阻礙分枝菌酸（結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要成分）的合成，從而影響細(xì)胞壁的堅(jiān)韌性、致密性，導(dǎo)致通透性增加，引起細(xì)胞破裂、死亡。本藥主要用于耐多藥結(jié)核病的治療。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：①胃腸道反應(yīng)：主要表現(xiàn)在食欲不振、惡心、嘔吐，多于用藥2-3周后發(fā)生。②肝臟損害：主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疽。③少數(shù)病人有精神抑郁、末梢神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)痛、皮疹、痤瘡等。④孕婦和12歲以下兒童不宜應(yīng)用。⑤大劑量可引起體位性低血壓。 （14）對(duì)氨基水楊酸鈉：對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)結(jié)核桿菌有抑菌作用，其對(duì)結(jié)核桿菌的療效比異煙肼和鏈霉素差，但結(jié)核桿菌對(duì)其不容易產(chǎn)生耐藥性，常與異煙肼、鏈霉素聯(lián)用，可減少耐藥性產(chǎn)生，并增加療效。作用機(jī)制是破壞葉酸的代謝。廣泛分布于腹水、胸水和滑膜液中，腦脊液（10-15%）和膽汁中分布少。目前主要用于耐多藥結(jié)核病的治療。口服，每日10-15克，分4次，飯后口服。靜滴，每日8-12克（先從小劑量開(kāi)始），以生理鹽水或5％葡萄糖液溶解后，配成3-4％濃度滴注。 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：①胃腸道反應(yīng)：對(duì)氨基水楊酸鈉很少引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，應(yīng)用足量只是出現(xiàn)腸胃的刺激癥狀，如食欲不振、惡心、上腹部疼痛、燒灼感，嚴(yán)重者可引起胃潰瘍和出血。②對(duì)腎臟刺激癥狀：可產(chǎn)生結(jié)晶尿、蛋白尿，腎功能不全者慎用。③對(duì)肝臟影響：在治療過(guò)程中可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶上升及其他肝功能損害，少數(shù)出現(xiàn)黃疽，甚至發(fā)生急性黃色肝萎縮。④過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性皮炎、藥物熱、粒細(xì)胞減少、凝血時(shí)間延長(zhǎng)，多在用藥3-8周出現(xiàn)，停藥后消失。⑤甲狀腺功能低下（與丙硫異煙胺合用時(shí)將增加此風(fēng)險(xiǎn)）。⑥靜滴一般用于結(jié)核性腦膜炎等嚴(yán)重病例，應(yīng)在避光下5小時(shí)內(nèi)滴完，變色后不可再用。⑦能干擾利福平的吸收，故與之同用時(shí)，兩者給藥時(shí)間應(yīng)隔6-8小時(shí)。 | 
